Osim tehnologije, sinteza glikozida oduvijek je bila predmet interesa znanosti, jer je to vrlo česta reakcija u prirodi.Nedavni radovi Schmidta i Toshime i Tatsute, kao i mnoge reference citirane u njima, komentirali su širok raspon sintetskih potencijala.
U sintezi glikozida komponente s više šećera kombiniraju se s nukleofilima, kao što su alkoholi, ugljikohidrati ili proteini, ako je potrebna selektivna reakcija s jednom od hidroksilnih skupina ugljikohidrata, sve ostale funkcije moraju biti zaštićene u Prvi korak.U načelu, enzimski ili mikrobni procesi, zbog svoje selektivnosti, mogu zamijeniti složene korake kemijske zaštite i uklanjanja zaštite selektivno od glikozida u regijama.Međutim, zbog duge povijesti alkil glikozida, primjena enzima u sintezi glikozida nije široko proučavana i primjenjivana.
Zbog kapaciteta odgovarajućih enzimskih sustava i visokih troškova proizvodnje, enzimatska sinteza alkil poliglikozida nije spremna za nadogradnju na industrijsku razinu, te se preferiraju kemijske metode.
Godine 1870. MAcolley je izvijestio o sintezi "acetoklorhidroze" (1, slika 2) reakcijom dekstroze (glukoze) s acetil kloridom, što je na kraju dovelo do povijesti putova sinteze glikozida.

Kasnije je otkriveno da su tetra-0-acetil-glukopiranozil halidi (acetohaloglukoze) korisni intermedijeri za stereoselektivnu sintezu čistih alkil glukozida.Godine 1879. Arthur Michael uspio je pripremiti jasne aril glikozide koji se mogu kristalizirati iz Colleyevih intermedijera i fenolata.(Aro-, slika 2).
Godine 1901., Michaelovom sintezom širokog raspona ugljikohidrata i hidroksilnih aglikona, kada su W. Koenigs i E. Knorr predstavili svoj poboljšani proces stereoselektivne glikozidacije (Slika 3).Reakcija uključuje SN2 supstituciju na anomernom ugljiku i odvija se stereoselektivno s inverzijom konfiguracije, proizvodeći na primjer α-glukozid 4 iz β-anomera aceobromoglukoznog međuprodukta 3. Koenigs-Knorrova sinteza odvija se u prisutnosti srebra ili promotori žive.

Godine 1893. Emil Fischer predložio je bitno drugačiji pristup sintezi alkilnih glukozida.Ovaj proces je sada dobro poznat kao "Fischerova glikozidacija" i uključuje reakciju glikoza s alkoholima kataliziranu kiselinom.Svaki povijesni izvještaj bi ipak trebao također uključiti A.Gautierov prvi prijavljeni pokušaj 1874. godine, da pretvori dekstrozu s bezvodnim etanolom u prisutnosti klorovodične kiseline.Zbog pogrešne analize elemenata, Gautier je vjerovao da je dobio "diglukozu".Fischer je kasnije pokazao da je Gautierova "diglukoza" zapravo bila uglavnom etil glukozid (Slika 4).

Fischer je točno definirao strukturu etilglukozida, kao što se može vidjeti iz predložene povijesne furanozidne formule.Zapravo, Fischerovi produkti glikozidacije su složene, uglavnom ravnotežne smjese α/β-anomera i piranozid/furanozidnih izomera koji također sadrže nasumično povezane glikozidne oligomere.
Sukladno tome, pojedinačne molekularne vrste nije lako izolirati iz Fischerovih reakcijskih smjesa, što je u prošlosti bio ozbiljan problem.Nakon određenog poboljšanja ove metode sinteze, Fischer je naknadno usvojio Koenigs-Knorrovu sintezu za svoja istraživanja.Koristeći ovaj proces, E.Fischer i B.Helferich prvi su izvijestili o sintezi dugolančanog alkilnog glukozida koji pokazuje svojstva surfaktanta 1911. godine.
Još 1893. Fischer je ispravno uočio bitna svojstva alkil glikozida, kao što je njihova visoka stabilnost prema oksidaciji i hidrolizi, osobito u jako alkalnim sredinama.Obje karakteristike su vrijedne za alkil poliglikozide u primjenama surfaktanata.
Istraživanja povezana s reakcijom glikozidacije još uvijek su u tijeku i nekoliko zanimljivih puteva do glikozida razvijeno je u nedavnoj prošlosti.Neki od postupaka za sintezu glikozida sažeti su na slici 5.
Općenito, procesi kemijske glikozidacije mogu se podijeliti na procese koji dovode do ravnoteže složenih oligomera u glikozilnoj izmjeni kataliziranoj kiselinom.

Reakcije na odgovarajuće aktiviranim ugljikohidratnim supstratima (Fischerove glikozidne reakcije i reakcije fluorovodika (HF) s nezaštićenim molekulama ugljikohidrata) i kinetički kontrolirane, ireverzibilne i uglavnom stereotaksične supstitucijske reakcije.Druga vrsta postupka može dovesti do stvaranja pojedinačnih vrsta, a ne do složenih mješavina reakcija, posebno u kombinaciji s tehnikama konzervacijskih skupina.Ugljikohidrati mogu napustiti skupine na ektopičnom ugljiku, poput atoma halogena, sulfonilnih ili trikloroacetimidatnih skupina, ili se mogu aktivirati bazama prije konverzije u triflat estere.
U posebnom slučaju glikozidacije u vodikovom fluoridu ili u mješavinama vodikovog fluorida i piridina (pyridinium poly [vodikov fluorid]), glikozilni fluoridi nastaju in situ i glatko se pretvaraju u glikozide, na primjer s alkoholima.Pokazalo se da je vodikov fluorid snažno aktivirajuće, nerazgradljivo reakcijsko sredstvo;ravnotežna autokondenzacija (oligomerizacija) opaža se slično Fischerovom procesu, iako je mehanizam reakcije vjerojatno drugačiji.
Kemijski čisti alkil glikozidi prikladni su samo za vrlo posebne primjene.Na primjer, alkil glikozidi uspješno su korišteni u biokemijskim istraživanjima za kristalizaciju membranskih proteina, kao što je trodimenzionalna kristalizacija porina i bakteriorhodopsina u prisutnosti oktil β-D-glukopiranozida (daljnji eksperimenti temeljeni na ovom radu doveli su do Nobelove nagrade nagrada iz kemije za Deisenhofera, Hubera i Michela 1988.).
Tijekom razvoja alkil poliglikozida, stereoselektivne metode korištene su u laboratorijskim razmjerima za sintetiziranje različitih modelnih tvari i proučavanje njihovih fizikalno-kemijskih svojstava, zbog njihove složenosti, nestabilnosti intermedijera te količine i kritične prirode procesa rasipnici, sinteze tipa Koenigs-Knorr i druge tehnike zaštitnih skupina stvorile bi značajne tehničke i ekonomske probleme.Postupci Fischerova tipa su relativno manje komplicirani i lakši za izvođenje u komercijalnoj mjeri i prema tome, preferirani su postupak za proizvodnju alkil poliglikozida u velikoj mjeri.