Osim tehnologije, sinteza glikozida oduvijek je bila zanimljiva znanosti, budući da je to vrlo česta reakcija u prirodi. Nedavni radovi Schmidta i Toshime i Tatsute, kao i mnoge reference navedene u njima, komentirali su širok raspon sintetskih potencijala.
U sintezi glikozida, višešećerne komponente kombiniraju se s nukleofilima, poput alkohola, ugljikohidrata ili proteina. Ako je potrebna selektivna reakcija s jednom od hidroksilnih skupina ugljikohidrata, sve ostale funkcije moraju biti zaštićene u prvom koraku. U principu, enzimski ili mikrobni procesi, zbog svoje selektivnosti, mogu zamijeniti složene korake kemijske zaštite i deprotekcije kako bi se selektivno uklonili glikozidi u određenim regijama. Međutim, zbog duge povijesti alkil glikozida, primjena enzima u sintezi glikozida nije široko proučavana i primijenjena.
Zbog kapaciteta prikladnih enzimskih sustava i visokih troškova proizvodnje, enzimska sinteza alkil poliglikozida nije spremna za nadogradnju na industrijsku razinu, te se preferiraju kemijske metode.
Godine 1870., M.A. Colley je izvijestio o sintezi „acetoklorhidroze“ (1, slika 2) reakcijom dekstroze (glukoze) s acetil kloridom, što je na kraju dovelo do povijesti sinteze glikozida.

Kasnije se pokazalo da su tetra-0-acetil-glukopiranozil halidi (acetohaloglukoza) korisni međuprodukti za stereoselektivnu sintezu čistih alkil glukozida. Godine 1879. Arthur Michael uspio je pripremiti određene, kristalizirajuće aril glikozide iz Colleyjevih međuprodukata i fenolata (Aro-, slika 2).
Godine 1901., Michaelova sinteza širokog raspona ugljikohidrata i hidroksilnih aglikona, kada su W. Koenigs i E. Knorr predstavili svoj poboljšani stereoselektivni proces glikozidacije (slika 3), uključuje SN2 supstituciju na anomernom ugljiku i odvija se stereoselektivno s inverzijom konfiguracije, proizvodeći na primjer α-glukozid 4 iz β-anomera aceobromoglukoznog međuprodukta 3. Koenigs-Knorrova sinteza odvija se u prisutnosti srebrnih ili živinih promotora.

Godine 1893. Emil Fischer predložio je fundamentalno drugačiji pristup sintezi alkil glukozida. Taj je proces danas dobro poznat kao „Fischerova glikozidacija“ i obuhvaća kiselinom kataliziranu reakciju glikoza s alkoholima. Svaki povijesni prikaz trebao bi ipak uključivati i prvi zabilježeni pokušaj A. Gautiera iz 1874. godine, da pretvori dekstrozu bezvodnim etanolom u prisutnosti klorovodične kiseline. Zbog pogrešne elementarne analize, Gautier je vjerovao da je dobio „diglukozu“. Fischer je kasnije pokazao da je Gautierova „diglukoza“ zapravo uglavnom etil glukozid (slika 4).

Fischer je ispravno definirao strukturu etil glukozida, što se može vidjeti iz predložene povijesne furanozidne formule. Zapravo, Fischerovi glikozidacijski produkti su složene, uglavnom ravnotežne smjese α/β-anomera i izomera piranozida/furanozida koji također sadrže nasumično povezane glikozidne oligomere.
Sukladno tome, pojedinačne molekularne vrste nije lako izolirati iz Fischerovih reakcijskih smjesa, što je u prošlosti bio ozbiljan problem. Nakon određenog poboljšanja ove metode sinteze, Fischer je potom usvojio Koenigs-Knorrovu sintezu za svoja istraživanja. Koristeći ovaj postupak, E. Fischer i B. Helferich prvi su izvijestili o sintezi dugolančanog alkil glukozida koji pokazuje svojstva surfaktanta 1911. godine.
Već 1893. godine Fischer je ispravno uočio bitna svojstva alkil glikozida, poput njihove visoke stabilnosti prema oksidaciji i hidrolizi, posebno u jako alkalnim medijima. Obje karakteristike su vrijedne za alkil poliglikozide u primjeni surfaktanata.
Istraživanja vezana uz reakciju glikozidacije još uvijek su u tijeku i u posljednje vrijeme razvijeno je nekoliko zanimljivih putova do glikozida. Neki od postupaka za sintezu glikozida sažeti su na slici 5.
Općenito, procesi kemijske glikozidacije mogu se podijeliti na procese koji vode do složenih oligomernih ravnoteža u kiselinom kataliziranoj izmjeni glikozila.

Reakcije na odgovarajuće aktiviranim ugljikohidratnim supstratima (Fischerove glikozidne reakcije i reakcije vodikovog fluorida (HF) s nezaštićenim molekulama ugljikohidrata) i kinetički kontrolirane, ireverzibilne i uglavnom stereotaksične reakcije supstitucije. Druga vrsta postupka može dovesti do stvaranja pojedinačnih vrsta, a ne do složenih smjesa reakcija, posebno kada se kombinira s tehnikama konzervacijskih skupina. Ugljikohidrati mogu ostavljati skupine na ektopičnom ugljiku, poput atoma halogena, sulfonila ili trikloracetimidatnih skupina, ili se mogu aktivirati bazama prije pretvorbe u triflatne estere.
U posebnom slučaju glikozidacije u fluorovodiku ili u smjesama fluorovodika i piridina (piridinij poli[fluorid vodika]), glikozil fluoridi nastaju in situ i glatko se pretvaraju u glikozide, na primjer s alkoholima. Pokazalo se da je fluorid vodika snažno aktivirajući, nerazgrađujući reakcijski medij; ravnotežna autokondenzacija (oligomerizacija) opaža se slično Fischerovom procesu, iako je mehanizam reakcije vjerojatno drugačiji.
Kemijski čisti alkil glikozidi prikladni su samo za vrlo posebne primjene. Na primjer, alkil glikozidi uspješno su korišteni u biokemijskim istraživanjima za kristalizaciju membranskih proteina, kao što je trodimenzionalna kristalizacija porina i bakteriorodopsina u prisutnosti oktil β-D-glukopiranozida (daljnji eksperimenti temeljeni na ovom radu doveli su do Nobelove nagrade za kemiju za Deisenhofera, Hubera i Michela 1988. godine).
Tijekom razvoja alkil poliglikozida, stereoselektivne metode su korištene u laboratorijskim razmjerima za sintezu raznih modelnih tvari i proučavanje njihovih fizikalno-kemijskih svojstava. Zbog njihove složenosti, nestabilnosti međuprodukata te količine i kritične prirode otpadnih proizvoda u procesu, sinteze Koenigs-Knorrovog tipa i druge tehnike zaštitnih skupina stvorile bi značajne tehničke i ekonomske probleme. Fischerovi procesi su usporedno manje komplicirani i lakši za izvođenje u komercijalnoj mjeri te su stoga poželjna metoda za proizvodnju alkil poliglikozida u velikim razmjerima.